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關于直腸癌遺傳因素的研究
作者:dudu 發布日期:2014-08-05 11:15:13 瀏覽次數:26756 標簽:直腸癌 吸煙 職業和環境接觸 不清楚 天熱發病 
在篩選的人在鑒定CRCPrimary防止高遺傳風險識別的證據基礎原理的CRCInterventions國家的CRC家族史RiskOther風險因素相關的結腸癌CarcinogenesisFamily歷史的一個危險因素,鐵通PredispositionDifficulties的CRCInheritance CRCMolecular活動IntroductionNatural歷史家族的CRC化學預防修改行為危險因素[注:很多本摘要所用的醫療和科學術語被發現在遺傳學術語NCI的詞典。當一個鏈接詞被點擊的定義會出現在一個單獨的窗口] [注:很多本摘要中描述的基因被發現在中曼(OMIM)數據庫的在線孟德爾遺傳。當OMIM出現的基因名稱或條件的名稱后,單擊OMIM的鏈接,了解更多信息。]結直腸癌(CRC)是男女雙方的第三大常見腫瘤。在2014年估計新發病例和死亡的CRC:[1]新情況:136,830.Deaths:50310。約75%的患者結直腸癌有偶發性疾病,具有遺傳性的疾病沒有明顯的證據。病人的剩余25%的結直腸癌家族史的提出了一種遺傳性的貢獻,家庭成員之間的共同風險,或兩者的組合。基因突變已被確定為在某些結腸癌容易發生家庭遺傳性癌癥風險的原因;這些突變估計只占5%至6%的情況下,鐵通的整體。它是可能的其它未發現的基因和背景的遺傳因子與非遺傳風險因素一起向家族CRC的發展。 (請參閱有關大腸癌篩查的PDQ摘要;預防大腸癌,結腸癌治療,直腸癌治療約散發性大腸癌的更多信息。)的CRC自然史大腸腫瘤表現為腫瘤廣譜,從良性生長到浸潤性癌主要是上皮來源的腫瘤(如腺瘤和腺癌)。病理學家分類病變分為以下三組:非腫瘤性息肉(增生,少年,錯構瘤,炎癥和淋巴性息肉),它并沒有被普遍認為是cancer.Neoplastic息肉的前體(腺瘤性息肉,腺瘤和).Cancers 。研究,誰影響了幼年性息肉病,黑息肉綜合征和增生性息肉多成員家庭的一些然而,建議增加CRC的危險[2-4]流行病學研究表明,大腸腺瘤的個人歷史,在增加地方1患結腸癌的風險[5]是這個觀測的兩個互補的解釋如下:在腺瘤可能反映了結腸的先天或后天的傾向,形成tumors.Adenomas是結腸癌的主要前驅病變。 95%以上的結直腸癌的是癌,以及約95%的這些是腺癌。它眾所周知,腺瘤性息肉是良性的腫瘤,可能經歷惡性轉化。他們已經分為三種病理類型,隨著惡性潛能:管狀,絨毛狀和絨毛狀。雖然沒有直接的證據,大多數結直腸癌發生的腺瘤,腺癌通常被認為是從腺瘤到出現時,[6-10]基于以下重要結論:結直腸腫瘤中良性和惡性組織發生[11]。當患者腺瘤。隨訪20年,癌癥在腺瘤的部位的風險為25%,則速度比預期在正常人群要高得多。[12]腺瘤以下三個特性高度相關變換成電勢癌癥:[11]腺瘤內發育不良的大size.Villous pathology.The程度。此外,去除腺瘤性息肉與降低CRC發病率[13,14]雖然大多數腺瘤息肉狀,扁平和沮喪病變可能比以前認識到的更為普遍。大的,平坦的,并且凹陷性病變可能更容易受到嚴重的發育異常,盡管這仍有待清楚地證明[15,16]專業技術可以根據需要來確定,活組織檢查,并消除這些病變。[17]的分子事件相關聯與結腸癌的發生??與正常上皮腺瘤到癌與后天的分子事件相關聯的過渡[18-20]這個腫瘤的發展模式是由基因變異出現在正常結腸上皮細胞,逐漸變大的大小的腺瘤和惡性腫瘤的比較推斷。當一個正常的上皮細胞中克隆的方式發展到癌[21,22]至少有五到七個主要的有害分子改變,可能會出現。至少有兩個主要的途徑,以使這些分子事件可導致CRC校驗。雖然大多數的CRC是因為,導致染色體不穩定(CIN),20%的CRC的30%顯示基因甲基化的特征模式的事件,被稱為的CpG島甲基表型(CIMP),其中的一部分顯示微衛星不穩定性(15 %的CRC碼)[20,23-27]的體細胞突變促進大腸癌的發病機制中的頻譜很可能會遠遠超過以往贊賞更加廣泛。綜合研究測序超過13,000個基因在一系列社區康復中心的發現,腫瘤累積平均約90突變基因。六十九個基因,強調為有關大腸癌的發病機制,以及個人的CRC平均每個腫瘤9突變基因包庇。此外,研究了每個腫瘤具有獨特的突變基因簽名。[28]在CIN的癌癥的主要變化包括廣泛的變化中染色體數目(非整倍體),并在染色體上的5q的部分的分子水平頻繁檢測到的損失,染色體18q上,和染色體17p的;和KRAS基因的突變。參與這些染色體損失的重要基因APC(5Q),DCC/ MADH2/ MADH4(18Q)和TP53(17P)[19,29]和染色體的損失與不穩定的分子和染色體水平相關。[20 〕其中,在結腸直腸腫瘤發展途徑的最早的事件是在APC基因,這似乎是與它在誘發同種系APC突變結直腸腫瘤的人的重要作用是一致的損失。 DNA損傷修復基因的獲得性或遺傳突變也起到誘發結腸上皮細胞的突變作用。另外,該??發生體細胞突變和突變的腫瘤獲取可能影響腫瘤生長或腫瘤的病理變化的類型的速率的特定類型的特定基因。[29]例如,速率腺瘤到癌的進展出現要快于微衛星不穩定的腫瘤微衛星穩定的腫瘤相比。特性的組織學變化,如??增加粘蛋白的生產可以在腫瘤中,展示微衛星不穩定性(MSI)中可以看出,這表明至少有一些分子事件向腫瘤的組織學特征。微星癌癥的主要特點是,他們的腫瘤具有基本完好染色體的補充,而且,由于在DNA錯配修復缺陷(MMR)系統,他們更容易獲得在重要的腫瘤相關基因的突變導致了細胞相比,這有一個有效的DNA MMR系統。這些類型的癌癥是可檢測的,在分子水平上通過改變在重復,通常發生在整個基因組中,被稱為DNA微衛星DNA的單位。從繼承的CRC綜合征的研究得到的知識提供了有關該介導腫瘤發生和腫瘤進展的人沒有生殖細胞異常的分子事件的重要線索。其中在大腸癌的腫瘤進展的途徑(MSI和CIN)的最早的事件是在APC基因產物,它似乎是與它在易感與種系APC突變結直腸腫瘤的人的重要作用是一致的功能喪失。家族史的危險因素CRC部分結直腸癌家族史的最早研究的是那些猶他家庭的報道了死亡人數較高的CRC(3.9%)患者的一級親屬誰從CRC死亡比在其中性別相匹配,年齡匹配的對照組(1.2%)。[30]這種差異已被復制在一直發現,受影響的情況下,一級親屬本身在兩倍到三倍CRC的危險性增加了大量的研究。盡管不同的研究設計(病例對照研究,隊列研究),抽樣框,樣本大小,數據驗證,分析方法,和國家的方法,其中的研究起源,風險的大小是一致的[31-36]人口為基礎的研究顯示為結腸癌患者的近親屬,開發的CRC和其他癌癥的家族關系。[37]從癌癥家庭診所的患者群使用的數據,CRC校驗碼不同的家族史類別的相對和絕對風險估計(見表1 )[38,39]的家族CRC發病風險的系統回顧和薈萃分析報道。納入分析[39]24研究中,除了一個報道結直腸癌的風險增加,如果有受影響的一級親屬的。在集中研究的相對危險度(RR)為鐵通為2.25(95%信心區間[CI]為2.00-2.53),如果有一個受影響的一級家屬。在8月11日的研究,如果該指數出現癌癥的結腸,風險比,如果它出現在直腸略高。匯總分析揭示了RR結腸癌的親戚和直腸癌患者2.42(95%CI,2.20-2.65)和1.89(95%CI,1.62-2.21),分別為。該分析沒有發現在RR為結腸癌的差異基礎上的腫瘤(右側與左側)的位置。受影響的家庭成員及年齡在癌癥診斷數量與CRC風險相關。在研究中使用的CRC報告一級親屬不止一個,RR為3.76(95%CI,2.56-5.51)。被觀察到的最高的RR當指數的情況下被診斷為個人年齡小于45歲,確診為年齡在45至59歲,以及60歲或以上,分別為年齡確診病例指數的家屬指數病例的家庭成員(RR = ,3.87,95%CI,2.40-6.22與RR,2.25,95%CI,1.85-2.72與RR,1.82,95%CI,1.47-2.25)。在此薈萃分析,大腸癌的家族風險與腺瘤一級相對于關聯分析。匯總分析論證的RR為1.99的CRC(95%CI,1.55-2.55)的人誰了一級親屬患有腺瘤。[39]這一發現已經被證實[40]其他研究報告稱,年齡在腺瘤的診斷影響CRC發病風險,年齡較輕,在更高的RR相關腺瘤的診斷[41,42]與任何薈萃分析,有可能是會影響分析的結果,其中包括完整的和潛在的偏見研究非隨機的確定包括在內;發表偏倚;并且相對于設計研究,目標人群,并控制選擇之間的異質性。這項研究是鋼筋,有在兩個CRC和腺瘤的診斷家族性CRC發病風險,年齡在顯著協會,以及受影響的家庭成員的多樣性。表1估計的相對和絕對患結腸癌的風險(CRC) CRC家族史相對風險[39]兒童權利委員會的絕對風險(%)按年齡79有雅沒有家庭history14aOne一級親屬有CRC2.3(95%CI,2.0-2.5)9bMore以上的一級親屬有crc4。 3(95%CI,3.0-6.1)16bOne影響一級親屬才45歲y3.9診斷與華潤(95%CI,2.4-6.2)15bOne一級親屬有大腸癌adenoma2.0(95%CI:1.6 -2.6)8bCI=置信區間。威剛的監測,流行病學和最終結果數據庫。鐵通與受影響的個人的親屬絕對b立法風險,使用了CRC的相對風險[39]和CRC的年齡79 yearsa的絕對風險計算。當家族史包括兩個或更多的親屬具有CRC,遺傳綜合征的可能性大大增加。在此評價中的第一個步驟是在家族病史的詳細審查,以確定受影響的親屬的數量,它們之間的相互關系,在年齡在該CRC被診斷,多原發結直腸癌的存在和任何其它存在癌癥(如子宮內膜癌),與遺傳性CRC綜合征一致。 (請參閱本摘要的主要遺傳綜合征部分獲取更多信息。)青年組誰匯報CRC的陽性家族史更可能代表了高風險的血統比年長的人誰報告有陽性家族史。[43]電腦車型現已估算鐵通發展的可能性。這些模型可以提供遺傳咨詢,以在平均風險和患癌癥的高危人群有幫助的。至少有三個驗證模型也可用于預測攜帶突變的錯配修復基因的概率[44-46]圖1可以看出,出現在各個家庭風險設置結腸癌病例的類型。  與CRC風險已確定的相關CRC易感性幾個基因遺傳;這些細節在這個總結的結腸癌基因節所述。已知會導致易患CRC幾乎所有的基因突變是遺傳的常染色體顯性方式[48]迄今,常染色體隱性遺傳,MYH相關性息肉病(MAP)的至少一個實例中,已被確定。 (請參閱本摘要的詳細信息MYH-相關性息肉病[地圖]部分)。因此,該建議常染色體顯性遺傳癌癥體質的繼承了家族特征,并有一個癌癥易感基因突變可能存在高風險的重要指標。這些措施包括以下內容:癌癥易感性的常染色體顯性遺傳條件下垂直傳播。 (垂直傳播是指在連續幾代遺傳傾向的存在。)的男性和女性50%的遺傳風險。當家長攜帶一種常染色體顯性遺傳傾向,每個孩子都有繼承傾向的50%的機會。風險是相同的男性和女性兒童。其他臨床特征也表明遺傳風險:人們有遺傳傾向的癌癥通常發生在較早的年齡比散發(非遺傳)的情況。易患CRC可以包括易患其他癌癥,如子宮內膜癌,在這個總結的主要遺傳綜合征部分詳述。此外,兩個或更多的原發癌,可能會發生在一個單一的個體。這些可以是相同的類型(例如,兩個獨立的主循環冗余校驗)或不同類型(例如,結腸直腸癌和子宮內膜癌中的同一個體)的原發癌的多原發癌。非腫瘤性腸外特征的存在可能意味著一種遺傳性結腸癌易感綜合征(如視網膜色素上皮和desmoids在家族性腺瘤性息肉病先天性肥厚[FAP])。一種罕見的腫瘤(如腎上腺皮質,皮脂腺癌,壺腹部,和小腸)可以作為一個線索遺傳性癌癥綜合征,如李弗勞明或多發性息肉FAP.The存在可能暗示一種遺傳性結腸癌易感綜合征的存在。如易感性oligopolyposis(如10-15幾個息肉)已變得很明顯,臨床醫生,特別是胃腸內鏡,越來越多地考慮的遺傳條件,如AFAP,MYH相關性息肉病和POLD1/極點的可能性,即使當家族史出現完全是消極的。因為oligopolyposis還涉及多種病理(包括錯構瘤,無梗鋸齒狀息肉,和固著鋸齒狀腺瘤),小心注意息肉數目和息肉組織學有助于確定基因檢測和/或進一步的臨床評價是否適當。遺傳性CRC有兩個充分描述的形式:FAP(包括息肉病[AFAP]的衰減形式),因的種系突變的APC基因,[49-56]和Lynch綜合征(LS)(也稱為遺傳性非息肉性大腸癌[HNPCC)],這是造成DNA的MMR基因胚系突變[57-60]許多其他家庭表現出的CRC和/或腺瘤的聚集,但沒有具有可識別的遺傳性綜合征明顯的關聯,并統稱為家族的CRC [48]難以確定的CRC風險的家族史家族史數據的準確性和完整性,必須考慮到使用的家族史,以評估在臨床實踐中,并確定適當的為癌癥研究家庭的個人風險。據報道家族史可能是錯誤的,或者一個人可能不知道的親屬患有癌癥的。[61]另外,小戶型大小和過早死亡可能會限制信息如何家族史可能。此外,由于不完全外顯率,有些人可能攜帶有遺傳傾向的CRC,但不患癌癥,給人跳過幾代人的印象家譜。結腸癌的患者報告的家族史精度已經被證明是良好的,但它不是最佳的。病人報告應當通過獲得病歷只要有可能,特別是對生殖道的癌癥可能相關識別LS的風險進行驗證。 (請參考關于癌癥遺傳學風險評估和咨詢的人格診斷問卷匯總家庭歷史部分的準確度以獲取更多信息。)的其他危險因素,可能會影響到腺瘤性息肉和CRC風險的發展鐵通其他危險因素包括飲食習慣,使用非甾體抗炎藥(NSAIDs),吸煙,結腸鏡檢查與切除腺瘤性息肉,和體力活動。即使在LS,結腸癌的遺傳性,吸煙已被證實為大腸腺瘤發展的危險因素。[62](請參閱本摘要的Lynch綜合征[位置]部分獲取更多信息)。 (請參閱預防大腸癌的PDQ摘要獲取更多信息。)干預具體而言,知道一個人是因為生殖系異常增加結直腸癌的風險是最有用的知識可以用來防止開發癌癥或癌癥相關的發病率和死亡率,一旦它已經開發。同時人們也可以利用這些信息進行計劃生育,對工作和退休等重要人生決定的決定,預防通常是關注的中心。本節介紹的篩選:在沒有癥狀的CRC及其前體(即腺瘤性息肉)測試,以確定人的發展的CRC的概率增加。那些有異常應進行診斷測試,看看他們是否有隱匿性癌癥,其次是治療,如果患者或其前體被發現。總之,這組活動的目的是既防止大腸癌的發展被發現和消除它的前體,腺瘤性息肉,或通過早期發現和治療增加治愈的可能性。在高風險的證候,如LS或FAP的背景下,監視意味著檢查病人在其中腺瘤或癌的發生很有可能,而且檢查是早期發現進行。它不篩選傳統意義上的。篩選與監測的術語的含義已經演變隨著時間的推移和他們在這個總結的用法可能會與其他腫瘤學和流行病學背景是一致的。一級預防(消除風險基因的人增加大腸癌的原因)是在本節后面討論。證據基礎目前,還沒有公布的國家隨機對照監測試驗在人結直腸癌的遺傳風險增加和少數控制的比較。雖然有一個無臂的監視隨機試驗是不可行的,有必要對設計良好的研究比較各種監測方法或不同的程序之間的時間段。一項觀察性研究,相較監視系統的科目unsurveilled(??可選擇)控制評價了15年的經驗與252親戚的LS,119人拒絕監督的風險。八133(6%)開發的CRC的監視系統的組中,與在unsurveilled組19例(16%,P= 0.014)相比,[63]但一般情況下,人的遺傳風險已經被排除在臨床試驗已經公布迄今CRC篩選,所以它是無法估計的有效性通過亞組分析。因此,預防這些患者不能基于效能的有力證據,表明篩查和監測指南時,如通常依賴于通過專家組。鑒于這些考慮,臨床決策是基于臨床判斷。這些決定考慮到生物和各種遺傳性疾病的臨床表現,并與患者的平均風險可能緯線,對他們來說篩分已知是有效的。篩選的平均風險人群的有效性的證據基礎(沒有明顯的遺傳風險)為基準進行考慮的方針,以人的風險增加。 (請參考上篩選大腸癌有關詳細信息,PDQ摘要。)事實上,一般危險人群的篩查降低來自CRC死亡風險形成的基礎,在CRC的高遺傳風險的人,建議監測。至于邏輯,因為這種方法似乎監測隨機試驗并未在這個特殊的人群進行的,但觀察性研究的家庭進行了LS[64,65]和FAP的[66]支持監測的價值。這些研究表明,對早期階段的轉變,在診斷和相應減少結直腸癌死亡率結腸鏡檢查發現的腫瘤之一。 (請參閱本摘要的主要遺傳綜合征部分,了解有關監控高風險人群的更多信息。)理由進行適當的篩選甄別廣泛接受的標準(1-3下)適用于盡可能多的疾病,具有很強的遺傳成分(更不是相對或者一個受影響的一級1一級親屬確診時年齡小于60歲),因為他們做其他疾病[67,68]的附加條件(4,5)的下方添加。的[69]高負擔患,發病率,死亡率和的function.A篩分試驗損耗是足夠靈敏,特異,安全,方便,并inexpensive.Evidence的術語治療疾病時,它被早期發現,通過篩選,結果在一個更好的預后比治療后,它在多大程度上篩查和治療做了篩選試驗確實利大于弊harm.The價值判斷檢測的,因為symptoms.Evidence的。這些標準的,所述第一和第二滿意的遺傳決定的CRC校驗。篩選(標準4)的危害,特別是主要診斷結腸鏡檢查(穿孔和大出血)的并發癥,也是已知的。證據表明,早期干預,從而獲得更好的效果(標準3)是有限的,但建議的好處。在LS的設置一項研究發現較早階段/局部的腫瘤,在篩選的個體。[63]在CRC臨床標準高遺傳風險的人的基本信息可以被用來確定誰是候選基因測試的人,以確定是否一個遺傳易感性鐵通存在。這些標準包括以下內容:鐵通的家族史和/或息肉(尤其是oligopolyposis)。多在中已知綜合征的親屬符合其他癌癥的CRC.Existence病人原發癌引起結直腸癌的遺傳風險,如子宮內膜cancer.Early年齡的CRC診斷。當這些人確定后,針對患者情況,選擇被考慮。 (請參閱本摘要的具體干預個人的證候信息的主要遺傳綜合征節)。此時,利用突變的檢測,以確定遺傳易感性的CRC,不建議作為一般人群的篩選措施。在APC的腫瘤抑制基因和LS-MMR相關基因和電流測試策略的靈敏度有限突變的稀有性使一般人群的檢測潛在的誤導性和不符合成本效益。為監視在FAP和LS比較詳細的建議已經由代表不同的醫療專業和一些社會組織提供的。下面的指南都一應俱全通過國家指南交換:美國癌癥協會[70]美國Multisociety(美國胃腸病學會和美國胃腸內鏡協會)工作組結直腸癌[71]美國結腸癌的社會與直腸外科醫師。 [72]美國國家綜合癌癥網絡。[73]基因點評。對于建議的證據基礎,一般包括陳述或指引內。在許多情況下,這些準則反映專家意見擱在了很少的隨機前瞻性試驗研究。一級預防的平均風險的人的家族性CRC化學預防的觀察性研究表明,使用一些藥物和補品(NSAID類藥物,雌激素,葉酸和鈣)可能影響兒童權利的發展。[74](參見PDQ摘要預防大腸癌的更多信息。)沒有證據的說服力,足以導致專家小組建議這些藥物和補充,特別是防止兒童權利委員會,并很少有研究專門招收患有遺傳傾向的CRC校驗碼。雖然抗氧化劑假設,以預防癌癥,抗氧化維生素的隨機對照試驗(β胡蘿卜素,維生素C和維生素E)展示在CRC發病率沒有影響。[75](請參閱干預/ FAP部分和化學預防中的LS修改行為危險因素的飲食和行為的幾個組件在這個總結的關于化學預防的詳細信息的主要遺傳綜合征章節。)部分已經提出,不同級別的一致性,是危險因素的CRC。 (請參閱PDQ總結預防大腸癌的更多信息。)這些生活方式的因素可能代表預防潛在的手段。[74,76,77]專家小組對不同證據的一些組件的解釋。鮮為人知的是,這些相同的因素,無論是在保護人的CRC的基因風險增加。在一個病例對照研究中,體力活動,高熱量攝入,低的蔬菜攝入量低的水平顯著與癌癥風險的人結直腸癌的家族史,但表現出人與家族病史無關,盡管足夠的統計力量。
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